Im Dezember 2019 startete die Covid-19 Epidemie in Wuhan, China und erregte globale Aufmerksamkeit (1). Der auslösende Virus SARS-CoV-2 wurde bekannt als das „severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“ (SARS-CoV-2).

Neurologische Symptome

Erst vor kurzem wurde erstmals dokumentiert, dass – zusätzlich zu systemischen und respiratorischen Symptomen – etwa 36,4 Prozent der Covid-19-Patienten auch neurologische Symptome entwickelten. Hierzu zählten Kopfschmerzen, ein gestörtes Bewusstsein und Parästhesie. Patienten mit schwerem Infektionsverlauf trugen hierbei ein höheres Risiko der neurologischen Symptomentwicklung als Patienten mit mildem oder moderatem Verlauf der Erkrankung (2). Autopsieberichte verstorbener Patienten zeigten zudem Hirnödeme und partielle neuronale Degeneration (3).

Im Frühjahr 2020 wurde das erste Mal über eine virale Enzephalitis aus dem Beijing Ditan Hospital berichtet. Forscher bestätigten die Präsenz von SARS-CoV-2 in der Zerebrospinalflüssigkeit mittels Genomsequenzierung und konnten somit zeigen, dass eine Covid-19-Erkrankung das Potential hat das zentrale Nervensystem (ZNS) anzugreifen und auch (langfristig) zu schädigen (4).

Im Zuge der andauernden Pandemie ist es demnach besonders wichtig, Mediziner auf dieses potenzielle Risiko aufmerksam zu machen.

Auswirkungen

Viele virale Infektionen können sich destruktiv auf die Struktur und Funktion des zentralen Nervensystems auswirken. Hierbei konnten unter anderem bisher schwerwiegende Fälle von Enzephalitis, toxischen Enzephalopathien und demyelinisierenden Läsionen beobachtet werden (5). Einige Viren demonstrierten neurotrope Eigenschaften und drangen in das Nervengewebe ein, wo sie Infektionen von Immunzellen, wie Makrophagen, Mikroglia oder Astrozyten hervorriefen (6,7).

Coronaviren

Coronaviren haben einen mittleren Durchmesser von etwa 100 nm und sind sphärische oder ovale positive Einzelstrang RNA-Viren. Sie tragen sogenannte „Spike Proteine“ auf ihrer Oberfläche und demonstrieren unter dem Elektronenmikroskop eine kronenähnliche Struktur, daher der Name. Ihre Genomgröße liegt zwischen 26 und 32 kb (8).

SARS-CoV-2 ist das siebte Coronavirus, welches auf den Menschen übertragbar ist. Die übrigen sechs sind: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, SARS-CoV und MERS-CoV (9). 

SARS-CoV

Dieses Virus verursacht das sogenannte „zoonotic respiratory disease“, das sich unter dem Namen SARS im Jahr 2003 von Asien über die gesamte Welt verbreitete. Charakteristisch für dieses Virus ist der akute Ausbruch und die hohe Infektiosität. Hauptsymptome sind Fieber, Schüttelfrost, trockener Husten und Schwierigkeiten beim Atmen. Bei schweren Krankheitsverläufen kann Lungenversagen und Tod eintreten (10). Zudem kann das Virus neurologische Erkrankungen, wie Polyneuropathien, Enzephalitis und ischämische Schlaganfälle auslösen (12). Autopsieberichten zufolge konnten bei den meisten SARS-Erkrankung Zeichen von zerebralen Ödemen und meningealer Vasodilation beobachtet werden. Weiterhin konnte eine Infiltration von Monozyten und Lymphozyten in der Gefäßwand, ischämische Veränderungen von Neuronen, Demyelinisierung von Nervenzellen und das Vorhandensein von SARS-CoV-Viruspartikeln im Gehirn dokumentiert werden (13,14).

MERS-CoV

Das sogenannte „middel east respiratory syndrome“ (MERS), wird von dem MERS-Coronavirus verursacht, welches ursprünglich von Fledermäusen stammt. Zwischenwirt ist das Kamel. MERS-CoV-Patienten werden üblicherweise mit Symptomen einer Lungenentzündung, wie Fieber, Myalgie, Husten und Dyspnoe vorstellig.Bei schweren Verläufen kann es zum „acute respuratory stress syndrome“ (ARDS), einem septischen Schock, Multiorganversagen und Tod kommen. Es ist bekannt, dass MERS-CoV potenziell neuroinvasiv wirken kann. Eine retrospektive Studie zeigte, dass 25,7 Prozent der Patienten mit MERS eine mentale Unzurechnungsfähigkeit entwickelten. 8,6 Prozent der Patienten zeigten Krampfanfälle (15). Kim et al. zeigten, dass etwa ein Fünftel der MERS-CoV-Patienten neurologische Symptome, wie Bewusstseinsstörungen, Paralyse, ischämische Schlaganfälle, Guillain-Barre-Syndrom und andere infektiöse Neuropathien während des Infektionsvorganges aufwiesen. Interessanterweise wurden diese neurologischen Komplikationen nicht von respiratorischen Symptomen begleitet, sondern traten erst nach zwei bis drei Wochen auf (16).

SARS-CoV-2

Die genetische Übereinstimmung zwischen SARS-CoV-2 und SARS-CoV liegt bei 79,5 Prozent. Die Übereinstimmung zu MERS-CoV beträgt bis zu 96 Prozent (17). Patienten, welche an Covid-19 erkranken zeigen unterschiedliche Schweregrade der Infektion. Die Symptome reichen von Fieber oder einem milden Husten, bis hin zu Lungenentzündung unter extensiver Beteiligung multipler Organe. Die Mortalitätsrate liegt zwischen zwei und vier Prozent. Klinische Daten zeigten, dass einige Patienten Symptome, ähnlich derer intrakranialer Infektionen, wie Kopfschmerzen, Epilepsie und einem gestörten Bewusstsein zeigten. Darüber hinaus berichtete eine wachsende Anzahl von Covid-19-Patienten über den plötzlichen Verlust ihres Geruchs- und/oder Geschmackssinnes (18,19,20). Manche der Patienten entwickelten die mit Covid-19 einhergehenden Symptome erst, nachdem sie neurologische Symptome zeigten (2). Es ist demnach denkbar, dass andere Pathogene die Blut-Hirn-Schranke zerstören und in Folge dessen sekundäre intrakraniale Infektionen im weiteren Verlauf Kopfschmerzen, projektilartiges Erbrechen, Sehverlust und Krampfanfälle der Extremitäten bei Patienten mit einem schweren Krankheitsverlauf von Covid-19 ermöglichen.

Potenzielle Mechanismen der CoV-Infektionen

Direkte Infektion

Oft konnte genetisches Material und Proteine verschiedener Viren in Proben des Nervengewebes, wie der Zerebrospinalflüssigkeit oder sogar dem Gehirn detektiert werden. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass manche Viren direkt in das zentrale Nervensystem eindringen und dort Schäden hervorrufen können (21,22).

Blutzirkulation

Das JE Virus ist ein Virus, welches typischerweise durch Blutzirkulation in das zentrale Nervensystem gelangt. Es vermehrt sich in den vaskulären Zellen, der von dem Moskitostich betroffenen Hautregion. Danach wird es in den Blutstrom entlassen und vermehrt sich innerhalb mononuklearer Makrophagen im gesamten Körper. Die sekundäre Entlassung des Virus in den Blutstrom könnte hierbei die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke durch die Bildung von Zytokinen beeinträchtigen und somit dem Virus ermöglichen in das Gehirn einzudringen, um dort eine virale Enzephalitis auszulösen (23). Bisher gibt es jedoch wenig Anhaltspunkte dazu, dass SARS-Cov-2 nach diesem Schema in das Nervensystem eindringt.

Neuronale Bahnen

Neurotrope Viren können über neuronale Bahnen in das zentrale Nervensystem eindringen. Sie können wandern, indem sie sensorische oder motorische Nervenendigungen infizieren, wodurch sie den retrograden oder anterograden neuronalen Transport durch die Motorproteine Dynein und Kinesins iniziieren (24). Ein Beispiel hierfür ist der olfaktorische Neuronentransport. Die einzigartige anatomische Anordnung olfaktorischer Nerven und des Riechkolbens innerhalb der Nasenhöhle und dem Vorderhirn bildet einen Kanal zwischen dem Nasenepithelium und dem ZNS (21). Als Konsequenz können Coronaviren das Gehirn im frühen Infektionsstadium – oder während nasaler Impfungen – über den olfaktorischen Trakt erreichen (25,26). Als Beispiel: nachdem das Coronavirus Zellen der Nase infiziert hat, kann es innerhalb von sieben Tagen das Gehirn und die Zerebralflüssigkeit über den olfaktorischen Nerv und den Riechkolben erreichen und dort Entzündungsreaktionen und Demyelinisierung hervorrufen. Die Entfernung des Riechkolbens bei Mäusen resultierte in einer begrenzten Invasion des ZNS (27). Forscher konnten SARS-Cov-Viruspartikel und Genomsequenzen in Gehirnneuronen detektieren. Folglich wird angenommen, dass Coronaviren über neuronale Bahnen in das ZNS eindringen können (13).

Hypoxie

Vermehrt sich ein Virus innerhalb von Lungengewebszellen, verursacht es diffuse alveoläre Schädigung und interstitielle entzündliche Exudation, Ödeme und die Bildung transparenter Membranen. Dies wiederum führt zu Gasaustauschproblemen, welche Sauerstoffmangel im ZNS zur Folge haben. Dadurch wird der anaerobe Metabolismus der Mitochondrien innerhalb der Gehirnzellen gesteigert (28). Es kommt zu einer vermehrten Säurebildung. Diese Säureakkumulation kann zerebrale Vasodilation, das Schwellen von Gehirnzellen, interstitielle Ödeme, Behinderung des zentralen Blutflusses und Kopfschmerzen aufgrund von Ischämie und Kongestion hervorrufen (28). Lässt man diesen Sauerstoffmangel unbehandelt, könnten sich zerebrale Ödeme und die zerebrale Blutzirkulation schnell gravierend verschlechtern. Durch intrakraniale Hypertension wird die Hirnfunktion zunehmend beeinträchtigt und Symptome wie Schwindel, bulbäre konjunktivale Ödeme und sogar Koma könnten die Folge sein (28). Bei Patienten mit besonders hohem Risiko eine zerebrovaskuläre Erkrankung zu entwickeln, könnte Sauerstoffmangel auch das Auftreten einer akuten zerebrovaskulären Erkrankung, wie dem akuten ischämischen Schlaganfall, auslösen. Da Covid-19-Patienten oftmals unter starkem Sauerstoffmangel leiden, könnten daraus Schädigungen des Nervensystems resultieren (29).

Immunschäden

Eine Schädigung des Nervensystems durch virale Infektionen kann durch das Immunsystem vermittelt werden (30). Die Pathologie schwerwiegender viraler Infektionen ist stark verknüpft mit der Entwicklung eines sogenannten „systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS). SIRS könnte bei schweren Lungenentzündungen – ausgelöst durch eine Infektion mit Coronaviren – initiiert werden, während eine frühzeitige antiinflammatorische Behandlung das Risiko einer Schädigung des Nervensystems verhindern könnte (31,32). Die Todesursache von an SARS und Covid-19 verstorbenen Patienten war meist Multiorganversagen, welches durch virus-induziertes SIRS oder SIRS-ähnliche Immunstörungen verursacht wurde (33,34). Die Persistenz der CoV-Infektionen und deren Fähigkeit Makrophagen, Mikroglia und Astrozyten des ZNS zu infizieren, sollte besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. Ein neutroper Virus kann Gliazellen aktivieren und einen pro-inflammatorischen Zustand induzieren (35). Interleukin 6 (IL-6) wird stark mit dem Schweregrad einer Covid-19-Infektion in Zusammenhang gebracht (36). Zudem konnten Experimente bestätigen, dass primäre Gliazellen nach einer Infektion mit Coronaviren in vitro eine hohe Anzahl von inflammatorischen Faktoren, wie IL-6, IL12, IL-15 und TNF-alpha sekretierten (27). Darüber hinaus führt die Aktivierung von Immunzellen innerhalb des Gehirns zu einer chronischen Entzündung und Schädigung des Gehirns.

Angiotensin-konvertierendes Enzym 2: ACE2

Dieses Enzym existiert in vielen Bereichen des menschlichen Körpers, inklusive dem ZNS und den Skelettmuskeln. Es spielt eine Rolle bei der Regulation des Blutdrucks und anti-atherosklerotischen Mechanismen (37). ACE2 ist jedoch auch das Ziel verschiedener Corona- und Influenzaviren (38,39,40). Indem sie an den ACE2-Rezeptor binden, verursachen die Viren einen ungewöhnlich erhöhten Blutdruck und steigern das Risiko einer Gehirnblutung. Die Tatsache, dass das SARS-Cov-2- Spike-Protein mit dem ACE2 des kapillaren Endothels interagieren könnte, würde eine Schädigung der Blut-Hirn-Schranke bedeuten und somit den Eintritt des Virus in das ZNS durch eine Attacke auf das vaskuläre System ermöglichen (41).

Die biologischen Eigenschaften des ZNS könnten eine Verschlimmerung der neurologischen Schäden durch eine Infektion mit Coronaviren ermöglichen. Die dichte parenchymale Struktur und die Impermeabilität der Blutgefäße stellen eine Barriere für eine Invasion durch Viren dar. Jedoch bedingt diese Struktur auch, dass ein Virus, welcher in das ZNS eingedrungen ist, sehr schwer loszuwerden ist (42). Da in Nervenzellen kein Haupthistokompatibilitätskomplex vorhanden ist, hängt eine Eliminierung von Viren in Nervenzellen allein von cytotoxischen T-Zellen ab. Die Apoptose von – nach einer Virusinfektion – gereiften Neuronen demonstriert einen gewissen schützenden Effekt (43). Die homöostatischen Eigenschaften der Zellen des ZNS tragen zu einer fortlaufenden Existenz des Virus bei (42).

Fazit

Infektionen mit Coronaviren können das zentrale Nervensystem beeinträchtigen und es wird derzeit angenommen, dass diese Viren – im Zusammenspiel mit Immunmechanismen des Wirts – die Infektionen zu persistierenden Infektionen transformieren können, welche dann wiederum neurologische Erkrankungen zur Folge haben.
Dementsprechend sollten Patienten, welche von einer Infektion mit Coronaviren betroffen sind, frühzeitig im Hinblick auf neurologische Symptome wie Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und anderen pathologischen Erscheinungen evaluiert werden. Eine rechtzeitige Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit, das Bewusstsein der Fakten und das Management infektionsabhängiger neurologischer Komplikationen sind der Schlüssel dazu, die Prognose schwerkranker Patienten zu verbessern.

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